Yavuz Sultan Selim, 22 Eylül 1520'de henüz 49 yaşındayken vefat etmiştir. Ölüm nedeni kesin olarak bilinmemekle birlikte çeşitli iddialar bulunmaktadır:
Şirpençe (Aslan Pençesi) Hastalığı: Yaygın kabul gören görüş, Yavuz Sultan Selim'in https://www.nedemek.page/kavramlar/Şirpençe%20Hastalığı veya anthrax olarak bilinen bir tür deri enfeksiyonu sonucu öldüğüdür. Bu hastalık, sırtında çıkan bir çıbanla başlamış ve zamanla kötüleşmiştir.
Kanser İddiası: Bazı tarihçiler, Yavuz Sultan Selim'in kanser türü bir hastalıktan muzdarip olduğunu öne sürmektedirler. Ancak bu iddia, şirpençe kadar yaygın değildir ve kesin kanıtlarla desteklenmemektedir.
Sefer Sırasındaki Yorgunluk ve Stres: Yavuz Sultan Selim'in sürekli seferlerde bulunması, yoğun https://www.nedemek.page/kavramlar/Stres altında yaşaması ve yorgunluğu da ölümünde etkili olmuş olabilir. Uzun süren askeri harekatlar ve devlet yönetimi, sağlığını olumsuz etkilemiş olabilir.